Блог

Oct 26, 2023

ОРВИ

Природная микробиология, том 7,

Природная микробиология, том 7, страницы 1161–1179 (2022 г.) Процитировать эту статью

24 тыс. доступов

113 цитат

550 Альтметрический

Подробности о метриках

Исправление издателя к этой статье было опубликовано 16 сентября 2022 г.

Эта статья была обновлена

Вакцины на основе шиповидного белка SARS-CoV-2 являются краеугольным камнем реакции общественного здравоохранения на COVID-19. Появление гипермутированных, все более трансмиссивных вариантов проблем (ЛОС) угрожает этой стратегии. Омикрон (B.1.1.529), пятый из описанных VOC, содержит множественные аминокислотные мутации в шипе, половина из которых находится в пределах рецепторсвязывающего домена. Здесь мы демонстрируем существенное уклонение от нейтрализации вариантами Omicron BA.1 и BA.2 in vitro с использованием сыворотки лиц, вакцинированных ChAdOx1, BNT162b2 и мРНК-1273. Эти данные были отражены существенным снижением реальной эффективности вакцин, которое было частично восстановлено повторной вакцинацией. Варианты Omicron BA.1 и BA.2 не индуцировали клеточный синцитий in vitro и благоприятствовали TMPRSS2-независимому пути входа в эндосомы, причем эти фенотипы картировались с различными областями белка-шипа. Нарушение слияния клеток определялось по рецептор-связывающему домену, тогда как вход в эндосомы картировался по домену S2. Такие заметные изменения в антигенности и репликационной биологии могут лежать в основе быстрого глобального распространения и изменения патогенности варианта Омикрон.

Вакцинация против SARS-CoV-2 основана в первую очередь на вакцинах, индуцирующих иммунитет к спайковому гликопротеину. Эти вакцины стали краеугольным камнем глобальной реакции общественного здравоохранения на SARS-CoV-21. Однако их эффективность в настоящее время находится под угрозой из-за появления вызывающих беспокойство вариантов (ЛОС), демонстрирующих повышенную заразность и уклоняющихся от иммунитета хозяина2. Из пяти появившихся ЛОС варианты Бета (B.1.351) и Гамма (P.1) были в первую очередь связаны с уклонением от иммунитета, распространяясь на международном уровне, но никогда не доминируя в глобальном масштабе. Напротив, ЛОС Альфа (B.1.1.7) и Дельта (B.1.617.2) распространились по всему миру и были ответственны за заметные волны инфекций и увеличение числа размножений (R0). Варианты Альфа и Дельта содержат мутации в многоосновном сайте расщепления в шипе (H681 в Альфе и R681 в Дельте), которые усиливают расщепление фурином - изменения, которые связаны с усиленным проникновением в клетку и могут способствовать повышенной трансмиссивности. Хотя вариант Альфа быстро распространился, он, в свою очередь, был заменен вариантом Дельта, который сочетал в себе повышенную заразность с уклонением от иммунитета2,3,4,5.

Омикрон (линия B.1.1.529) является пятым вариантом, названным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) ЛОС, и впервые был обнаружен в середине ноября 2021 года в Ботсване, Южной Африке6, а также у путешественников, находящихся на карантине в Гонконге7. С тех пор он разделился на три различные подлинии (BA.1, BA.2 и BA.3), из которых BA.1 и BA.2 сейчас доминируют во всем мире.

Появляющиеся данные показывают, что вариант Омикрона избегает нейтрализации сыворотками, полученными от людей, вакцинированных 1 или 2 дозами вакцины, особенно когда титры антител снижаются. Показательные исследования показали, что 3 дозы пиковой вакцины могут обеспечить лишь частичную защиту от заражения этим вариантом. Уклонение от иммунитета с помощью Омикрона, возможно, способствовало чрезвычайно высоким показателям передачи инфекции в странах с высоким уровнем вакцинации или естественным иммунитетом (R0 3–5 в Великобритании)8,9,10,11,12,13,14,15,16, 17,18.

В этом исследовании мы изучаем антигенные и биологические свойства варианта Омикрона, которые могут лежать в основе уклонения от иммунитета и повышенной передачи вируса, используя анализы in vitro и данные о реальной популяции.

Омикрон характеризуется множественными изменениями в рецептор-связывающем домене (RBD) спайкового гликопротеина — регионах, на которые нацелены антитела, направленные на RBD классов 1, 2 и 3, — а также в суперсайте N-концевого домена (NTD) (рис. 1a). . В белке-шипе подлинии BA.1 и BA.2 имеют общую мутацию 21 аминокислоты, при этом 12 различных мутаций в BA1 и 6 в BA.2. В BA.2 отсутствует делеция 69,70, присутствующая в BA.1. Мутации G339D, N440K, S477N, T478K, Q498R и N501Y (присутствующие в BA.1 и BA.2) усиливают связывание спайка с рецептором ACE2 человека, тогда как такие комбинации, как Q498R и N501Y, могут аддитивно усиливать связывание ACE219. Оценки глубокого мутационного сканирования (DMS) в мутированных сайтах позволяют предсказать существенное снижение связывания моноклональных и поликлональных антител и изменение связывания с человеческим ACE2 (рис. 1b)20. Четырнадцать мутаций в Омикроне (K417N, G446S (BA.1), E484A, Q493R, G496S (BA.1), Q498R и в меньшей степени G339D, S371L/F (BA.1/BA.2), S373P, N440K , S477N, T478K, N501Y и Y505H) могут влиять на связывание антител на основе рассчитанной ускользающей фракции (количественная мера степени, в которой мутация снижает связывание поликлональных антител с помощью DMS). Ранее было показано, что семь мутаций RBD Omicron (K417N, G446S(BA.1), E484A, Q493R, G496S(BA.1), Q498R и N501Y) связаны со снижением связывания антител, что важно при попадании в эпитопы, соответствующие трем основным классам. RBD-специфических нейтрализующих антител (nAbs). Мутации, присутствующие в спайке, также затрагивают ключевые структурные эпитопы, на которые нацелены несколько моноклональных антител, используемых в настоящее время в клинической практике. Из них бамланивимаб, цилгавимаб, казиривимаб, этесевимаб, имдевимаб, регданвимаб и тиксагевимаб связываются с мотивом связывания рецепторов, а нейтрализация Омикрона незначительна или отсутствует. Напротив, сотровимаб нацелен на консервативный эпитоп, общий для SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2, который находится за пределами мотива связывания рецептора и имеет лишь небольшое снижение (в 3 раза) эффективности нейтрализации при БА.121,22,23 . Предполагается, что мутации N679K и P681H в сайте расщепления фурином индивидуально увеличивают расщепление фурина, хотя комбинация этих изменений и смежного изменения (H655Y, также присутствующего в гамма-ЛОС) вблизи сайта расщепления неизвестна24.